故事發生在傳說中海盜最活躍的加勒比海(CaribbeanSea)。這片神秘的海域位于北美洲東南部，那里碧海藍天，陽光明媚，海面水晶般清澈。17世紀的時候，這里更是歐洲大陸的商旅艦隊到達美洲的必經之地，所以，當時的海盜活動非常猖獗，不僅攻擊過往商人，甚至包括英國皇家艦隊。
放浪不羈亦正亦邪的杰克·史派羅（約翰尼·德普飾），是活躍在加勒比海上的年輕海盜，擁有令人聞風喪膽的"黑珍珠號"海盜船。對他來說，最愜意的生活就是駕駛著“黑珍珠”在加勒比海上游蕩，自由自在的打劫過往船只。但不幸的是，這悠閑灑脫的日子到底還是結束了——他遭到了自己的大副巴博薩的背叛，不僅自己珍愛的"黑珍珠號"海盜船被巴伯薩偷走，自己也被遺棄在荒島。費勁周折，他來到皇家港灣，無意中救了總督的女兒伊麗莎白，并與愛戀伊麗莎白的威爾·特納（奧蘭多·布魯姆飾）不打不相識海盜的巴博薩（杰弗里·拉什飾）是一個無惡不作的壞蛋，搶劫了"黑珍珠號"后，巴博薩更加猖狂，在加勒比海上橫行霸道，一時成為整個加勒比海的霸主。但巴博薩和他的船員卻因為掠取了被下咒的阿茲特克金幣而遭到了邪惡的詛咒，接受自己因為無盡欲望而受到的詛咒，成為無法滿足一切欲望的骷髏，無法死亡，時刻飽嘗饑渴，在月光下展現原型。因此，巴博薩決定歸還金幣以破除魔咒。他們襲擊了皇家港小鎮，劫持伊麗莎白，伊麗莎白直覺他們想要的是她手中的《加勒比海盜1》劇照(12張)從年幼的威爾特納身上得到的金幣，因而謊稱“特納”得知心上人被劫持，威爾救出了獄中的杰克，杰克為了奪回原本屬于自己的“黑珍珠號”，與威爾一拍即合。兩人偷來英國皇家艦隊最快的"攔截號"軍艦，迅速向"黑珍珠"追去。途中杰克暗知威爾特納的真實身份——黑珍珠號上的海盜“鞋帶”比爾唯一的兒子。
巴博薩歸還了最后一枚金幣，卻發現伊麗莎白的血并沒有解除魔咒。千鈞一發之際，威爾和杰克趕了上來，在他們身后，還有因被偷走軍艦而窮追不舍的皇家軍官同樣愛著伊麗莎白的諾靈頓。于是，海盜們扯起"骷髏旗"，杰克拔出手槍和劍，威爾揮起一把大刀，諾靈頓指揮手下端起長槍，一場大戰就此拉開。
最后，威爾.特納歸還了最后一個金幣，解除了詛咒，杰克用最后一發子彈殺死了巴博薩，那些被詛咒的船員在解除之后，也全部投降了。
