本文作者：莊時利和

隨著近期印度疫情再次加劇，當地大面積應用伊維菌素的消息引發關注，還有研究顯示，伊維菌素能在48小時內將新冠病毒RNA減少5000倍。

一個不少人關心的問題：伊維菌素要成為新冠治療的新希望嗎？

伊維菌素能治新冠嗎？

伊維菌素（Ivermectin）是上世紀七十年代發現的一種抗生素。

伊維菌素的發現也頗具傳奇色彩。當時默沙東與各國科研機構合作，從收集來的土壤樣本中尋找抗微生物的活性物質。在四萬多份樣本中，科研人員從一份來自日本東京的土壤樣本中，發現了一種可以抗寄生蟲的化合物（阿維菌素）。

這個化合物家族的其中一員，經過加氫還原，就成了伊維菌素——這是人類歷史上最偉大的抗生素之一。

提供土壤樣本并且分離出其中鏈霉素菌株的日本科學家大村智，以及默沙東的科學家WilliamCampbell，獲得了2015年諾貝爾生理學或醫學獎。

同年一共有三位科學家共同獲得了這個獎，還有另外一位科學家的獲獎原因是發現了青蒿素，這位科學家大家應該都很熟悉了，她就是來自中國的屠呦呦。

諾獎官網截圖

伊維菌素和青蒿素，都是發明于數十年前的抗寄生蟲藥物，拯救了這個世界上數億人的生命。

我之所以提這段歷史，是想告訴大家，伊維菌素并不是有些人認為的不入流的藥物。而這樣一個藥物為什么可以獲得諾貝爾獎，我們后面會說。

關于伊維菌素抗寄生蟲的故事我們之后再說。先說說很多人關心的，伊維菌素到底能不能抗新冠病毒？

在體外實驗中，答案是可以。

這背后的可能機制是，伊維菌素靶向宿主細胞胞漿中的IMP（免疫膜蛋白）α/β1異二聚體，使這個異二聚體變得不穩定，阻止新冠病毒與它結合，進入宿主的細胞核。

伊維菌素可能的作用機制

去年澳大利亞科研人員發表的一項體外研究當中就發現，伊維菌素在24小時內就能將培養液中的新冠病毒RNA減少1000倍，48小時內減少5000倍（99.8%），幾乎把新冠病毒RNA清除完畢[1]。

培養液中新冠病毒RNA載量變化[1]

這也是最近不少自媒體引用的原始論文來源。

但是這只是一項體外實驗。一項藥物從體外實驗到動物實驗，從動物實驗到臨床試驗，從臨床試驗到上市應用，這是一條非常漫長的道路。

事實上在這項體外實驗結果出來之前，就有不少科學家開始研究伊維菌素對抗新冠病毒的效果。在過去的體外實驗，伊維菌素對多種RNA和DNA病毒都有抗病毒功效，包括HIV、流感病毒、登革熱病毒和西尼羅河病毒等。

所以猜測它對新冠病毒有效，也是非常合理的一個推測，大家都非常希望這個藥物能對新冠有效，因為伊維菌素實在是太便宜了，價格比你所聽說過的大多數抗病毒藥物都低。

醫學問題，也是醫療問題

但是醫學不能僅憑理論推測，還得靠實驗數據說話。

實際上，在體外實驗中對新冠病毒有效的藥物如同過江之鯽，然而大多數藥物會在臨床試驗上折戟沉沙。

今年4月JAMA發表的一項涉及476人的使用伊維菌素治療輕癥新冠的隨機雙盲試驗，結果就發現，接受5天伊維菌素治療的患者，癥狀持續時間與安慰劑組沒有明顯差異（癥狀消退的中位時間10天vs12天，癥狀消退的風險比1.07）[2]。

大家看下面這張圖會更直觀一些。

新冠患者癥狀持續時間：伊維菌素治療組與安慰劑組無顯著差異[2]

伊維菌素在臨床上治療新冠效果不佳的原因，和它的藥代動力學有關。

上面澳大利亞那項體外實驗使用的濃度，很難在人體肺部或者血漿中達到。即便是將伊維菌素的口服劑量提高到其抗寄生蟲劑量（200ug/kg）的10倍，其最大血漿濃度（0.3uM）也無法達到它抗新冠病毒的IC50水平（2uM）。（IC50即半抑制濃度，也就是殺死一半病毒所需要的劑量）

今年6月發表在柳葉刀子刊的一項研究納入45名新冠住院患者，其中治療組大劑量應用伊維菌素（6mg/kg/d，持續5天）。結果顯示：治療組與對照組間病毒載量沒有顯著差異，但治療組中血漿伊維菌素水平較高的患者體內病毒載量與對照組顯著差異（72%IQR59～77vs42%IQR31～73,p=0.004），說明口服伊維菌素劑量與抗病毒活性高度相關[3]。

大劑量應用伊維菌素組與對照組患者血漿病毒載量變化[3]

因此，另一個應用伊維菌素的猜想是：將口服給藥改為吸入給藥[4]。

吸入給藥的話，伊維菌素會以更高濃度分布在肺部——新冠肺炎的風暴中心。但目前伊維菌素的吸入給藥主要還是在動物實驗階段，目前已發表的研究僅有一項大鼠身上的吸入毒性研究，表明未觀察到不良反應水平為380mg/m^2[5]。但接下來還需要進一步實驗，用高劑量實現100uM的肺沉積劑量（calculateddepositedlungdose），然后才能進行人體的臨床試驗。

綜合目前體外實驗、動物實驗和臨床試驗的結果，我們獲得的信息并不支持使用伊維菌素治療新冠。美國FDA此前也已經在官網發文表示不支持使用伊維菌素治療新冠[6]。

但是一個不可否認的事實就是，在一些國家和地區人們仍然在使用伊維菌素治療新冠肺炎。

比如近期疫情嚴峻的印度，盡管當地發布的指南不建議應用伊維菌素治療新冠，還是有州***大批量向民眾發放伊維菌素。畢竟這個藥實在是太便宜了，而且過去幾十年的研究證實，它也是一個相對安全的藥物。

印度當地醫療小組發表指南，不建議應用伊維菌素治療新冠[7]

這樣看來，伊維菌素治療新冠肺炎是否有效，這是一個醫學問題；而是否使用給新冠肺炎患者上伊維菌素，這是一個醫療問題。

為什么伊維菌素是一個偉大的藥物？

回到文章前面提到的：為什么說伊維菌素是人類歷史上最偉大的抗生素之一？

因為在全球兩項消滅疾病的運動中，主要靠的就是伊維菌素這個藥物。這兩個病是盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病，也曾是世界上最具毀容性和破壞性的寄生蟲疾病，曾經影響著熱帶地區數十億的窮人。

限于篇幅，我們這里就只說盤尾絲蟲病。

這個病也叫河盲癥（RiverBlindness），通過蚋（黑蠅）傳播，盤尾絲蟲在蚋叮咬后進入人體，主要定居在淋巴系統當中，患者會有皮膚瘙癢、潰爛的癥狀。而盤尾絲蟲最嚴重的影響在于它進入眼球會引起炎癥，最終導致患者失明[8]。

蚋傳播盤尾絲蟲病機制[8]

因為蚋的生長需要水源，因此靠近河流的居民往往是受盤尾絲蟲病影響最大的，因此得名「河盲癥」。

***視頻截圖

由于缺乏有效藥物，幾百年來河盲癥嚴重影響了非洲、拉美許多國家的老百姓，在一些嚴重地區，甚至有10%的村民因此失明。

在上世紀七十年代，河盲癥在34個國家流行，超過1700萬人被感染，其中約27萬人失明，另有50萬人嚴重視力障礙。

在寄生蟲肆虐的年代，抗寄生蟲藥顯得無比珍貴。當時抗寄生蟲藥物之于許多非洲和拉美國家，如同今日新冠疫苗之于全人類。

而當默沙東將伊維菌素發明出來之后，它很快就在臨床試驗中表明對多種寄生蟲有著強大功效——尤其是針對盤尾絲蟲。只需要每年口服一次150ug/kg的伊維菌素，就可以將皮膚微絲蚴的水平降到零，并且通過干擾盤尾絲蟲胚胎的發生，將新微絲蚴的形成延遲長達兩年。

但是在八十年代剛問世的時候，一片伊維菌素是3美元，一個療程2片，也就是6美元，這遠遠超出當時最需要這個藥物人群的經濟承受能力。

而就在這個時候，默沙東做出了一個改變無數人命運的決定。

1987年，時任默沙東CEO、開發伊維菌素團隊成員之一的RoyVagelos博士決定——將伊維菌素無償用于河盲癥的治療。

默沙東做出承諾——asmuchasneededforaslongasneeded，只要有河盲癥患者需要這個藥，他們就會捐贈。

自這個史無前例的決定開始，截至2011年，默沙東已經無償捐贈25億片伊維菌素用于治療河盲癥。

在WHO的河盲癥控制計劃當中，伊維菌素是非常重要的一環，其他防控措施還有直升機噴灑殺蟲劑（病媒控制）。

這個計劃的效果如何，我們可以直接看WHO官網上的原話：

盤尾絲蟲病控制規劃使4000萬人免遭感染，防止60萬人失明，確保1800萬兒童不會一出生就受到該病和失明的威脅。另外，還有2500萬公頃撂荒耕地再度有人居住并恢復農業生產，每年能夠養活1700萬人。

在非洲盤尾絲蟲病控制規劃的最后一年，超過1.19億人接受了伊維菌素治療，在許多國家中，與盤尾絲蟲病相關的發病率大大降低。非洲盤尾絲蟲病控制規劃結束時，烏干達80多萬人和蘇丹12萬人已不再需要伊維菌素治療。

河盲癥的防治，是人類有史以來最成功的公共衛生運動之一。我們今天提到的伊維菌素，盡管沒有足夠證據支持它對于新冠病毒的效力，但這仍然無法掩蓋它是一個偉大的藥物。

而我們更不要忘記，在伊維菌素背后閃耀著人性的永恒光輝。（策劃：gyouza）

題圖來源：***視頻截圖

參考文獻：

[1]LeonCalyetal.TheFDA-approveddrugivermectininhibitsthereplicationofSARS-CoV-2invitro.AntiviralResearchVolume178,June2020,104787

[2]EduardoLópez-Medinaetal.EffectofIvermectinonTimetoResolutionofSymptomsAmongAdultsWithMildCOVID-19:ARandomizedClinicalTrial.JAMA.2021;325(14):1426-1435

[3]A.Krolewieckietal.Antiviraleffectofhigh-doseivermectinin***swithCOVID-19:Aproof-of-conceptrandomizedtrial.EClinicalMedicine37(2021)100959

[4]NitiMittaletal.Inhaledrouteandanti-inflammatoryactionofivermectin:DotheyholdpromiseinfightingagainstCOVID-19?MedHypotheses.2021Jan;146:110364.

[5]JiL,etal.StudyonthesubacuteinhalationtoxicityofivermectinTCinrats.ChineseJComparatMed.2016;26:70–74

[6]https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/why-you-should-not-use-ivermectin-treat-or-prevent-covid-19

[7]https://indiacovidguidelines.org/ivermectin/

[8]AndyCRUMPetal.Ivermectin,‘Wonderdrug’fromJapan:thehumanuseperspective.ProcJpnAcadSerBPhysBiolSci.2011Feb10;87(2):13–28.

[9]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/onchocerciasis

[10]https://mectizan.org/what/history/

來源：丁香園