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出品：新浪財經(jīng)上市公司研究院

作者：肖恩

　　近日，手握全國首個、全球第三個上市新冠口服藥阿茲夫定的真實生物向港交所遞交了招股書。盡管已然獲得國家藥監(jiān)局批準上市，且自身已具有年產(chǎn)約為十億片的產(chǎn)能，但真實生物對于阿茲夫定的臨床信息和數(shù)據(jù)的披露極少而飽受詬病。

　　此前，真實生物不是一家上市公司，因此沒有披露旗下產(chǎn)品臨床進度的義務。而此次真實生物的招股書對于阿茲夫定的臨床試驗信息披露的相對更多，我們也可以更加詳細地了解這個或即將進入我們千家萬戶的首款新冠口服藥。

臨床試驗設計是否合理？

　　招股書顯示，阿茲夫定在中國的Ⅲ期臨床試驗為多中心、隨機、雙盲及平行對照臨床試驗，盡管該Ⅲ期臨床實驗早在2020年6月就開始展開了，但評估的仍是輕癥普通型COVID-19患者的安全性和有效性。

　　試驗從全國11個地點招募了348名患者，按照1：1的比例隨即分配到實驗組和對照組。其中，實驗組患者每日服用5mg的阿茲夫定單藥，周期不超過14天；而對照組患者則服用安慰劑。

　　試驗的終點分為主要終點和一系列次要終點。主要終點為，治療第7天和第14天的病毒載量變化；次要終點包括核酸轉(zhuǎn)陰率、核酸轉(zhuǎn)陰時間、肺部影響改善、體溫正常化、呼吸道體征及癥狀改善、其他癥狀改善、血氧指標以及對呼吸支持需要等。

　　對于這個實驗的設計，我們認為有幾個地方值得商榷！

　　其一，實驗人數(shù)。

　　作為自2020年6月就開始的Ⅲ期臨床試驗，中間國內(nèi)新冠疫情時有發(fā)生，且作為多中心的試驗，阿茲夫定應該并不缺患者。但作為國內(nèi)第三個獲批上市的新冠口服藥，348名試驗患者不僅遠低于輝瑞Paxlovid兩千多的數(shù)量，也大幅低于君實生物882名的數(shù)量。

　　藥物臨床試驗，原理是大數(shù)的假設檢驗，數(shù)量越多說服力就越大，反之說服力就更小。試驗開始如此之早的阿茲夫定，僅348名試驗患者值得商榷。

　　其二，患者選擇。

　　招股書顯示，阿茲夫定即使在2020年就找招募患者，但是招募的患者還是輕癥普通型患者，這與輝瑞Paxlovid因改善嚴重或危重COVID-19患者而獲FDA批準上市完全不同，此外君實生物的VV116目前仍未上市，其或還在等待多起關(guān)于新冠重癥的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。

　　阿茲夫定的輕癥普通患者選擇，值得商榷。

　　其三，實驗周期。

　　從阿茲夫定的試驗終點看，藥物服用不超過14天，但其臨床試驗卻花了近兩年時間。這個試驗周期明顯超出輝瑞的P藥、默克的M藥以及君實生物的VV116，后三者的Ⅲ期試驗周期分別為4個月、4個月、1個月。

　　由于沒有透露患者入組的時間，因此，阿茲夫定近2年的試驗周期甚至橫跨了主要的新冠病毒的變種，患者所感染的毒株有不同的可能，甚至有已經(jīng)接種過疫苗的患者。實驗結(jié)果和有效性值得商榷。

　　其三，實驗終點。

　　毫無疑問，試驗終點是我們討論的重點。

　　目前國際上市的新冠藥物如中和抗體、輝瑞口服藥、默沙東口服藥，對于輕中度感染者的主要臨床終點都是28天時重癥和死亡率。

　　但隨著病毒變種以及人們接種完疫苗后，絕大多數(shù)患者的重癥風險大幅下降，這也帶來了新冠口服藥物臨床重癥患者資源的減少，加大了試驗的難度。鑒于此，今年一月份，CDE在《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》中，為藥企給出了較為清晰的細則：

　　《指導原則》基本是堅持對于重型/危重患者的治療效果作為臨床重點，但也根據(jù)目前奧密克戎成為主要毒株的情況作了適當調(diào)整：即也可以選擇在適當?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)恢復時間的終點。

　　實際上這種妥協(xié)或也值得商榷。以輝瑞Paxlovid為例，其在針對低危患者的三期臨床中，將主要終點設置為連續(xù)四天癥狀改善，結(jié)果中期分析沒有達到主要終點，但次要終點進展到住院或死亡的比例下降了7%。也就是說真正能降低重大風險的藥物，也并不一定能縮短癥狀恢復時間，或是因為很多患者能自行恢復，所以統(tǒng)計上并不顯著。

　　題外話，由于輝瑞Paxlovid改善輕癥的效果不顯著，而君實VV116以Paxlovid頭對頭的三期臨床是非劣設計，癥狀改善的主要終點提供的信息較為有限。因此，VV116需要更進一步的重癥患者數(shù)據(jù)，才能更加證明其有效性與否。

　　而阿茲夫定在《指導原則》已然放松的情況，其終點設置是值得商榷。其主要終點為病毒載量變化，次要終點包括核酸轉(zhuǎn)陰率、核酸轉(zhuǎn)陰時間、體溫正常化等。這里既沒有提病毒載量清除時間改善，癥狀消失時間的改善，而僅僅是對比相關(guān)癥狀的變化，而非消失和恢復，與《指導原則》并不相符。

藥物有效性如何？

　　阿茲夫定的整個實驗周期耗費將近2年，于2022年3月完成，。招股書顯示，主要終點方面，其在基線病毒載量不低于3log10的患者中，實驗組于治療的第3天、第5天、第7天病毒載量的下降幅度較對照組大，其中只有第5天的數(shù)據(jù)有統(tǒng)計顯著性，而在其余次要終點，實驗組并無明顯的統(tǒng)計學顯著性！且并非清除病毒！

　　這與其在此前的新聞稿中的病毒清除時間為5天左右，完全不同，出入較大！此外，兩組患者第7天的病毒載量沒有顯著性，或說明第7天時，兩組患者的癥狀都明顯改善。

　　而在諸多的次要終點方面，全部失敗，對癥狀改善無任何效果，包括核酸不能轉(zhuǎn)陰，肺部影響無改善、體溫正常化無區(qū)別、呼吸道體征及癥狀改善、其他癥狀改善、血氧指標以及對呼吸支持需要等方面均無改善。

　　而實際上，我們認為癥狀改善的終點也是值得商榷的，主要原因有兩點。

　　其一，“癥狀緩解”這類評估存在一定的主觀性。在大部分入組患者是輕癥的情況下，用主觀性較強的病情改善來評判，容易研發(fā)出“成功”的無效藥或無意義藥。諸如君實VV116的單盲試驗中，終點有較大的主觀判斷風險。

　　其二，香港的數(shù)據(jù)告訴我們，盡管目前新冠的致死率已經(jīng)大幅下降，但高齡以及有多種基礎(chǔ)疾病的人，即使打完增強針，感染后的病死率仍不可忽視。香港2022年初BA.2疫情時80歲以上老人接種完三針疫苗病死率在1%左右。

　　因此，即使在新冠重癥率、病死率已通過疫苗接種下降后，實際上，藥物治療的主要需求仍然是降低重癥、死亡風險，因為輕癥基本不需要治療。

　　而如果重癥又沒有效果的話，那新冠口服藥物豈不是淪為了“無用”的感冒藥？用不用，一周都好了！

　　正如前文所述，即使是在條件極其寬松的情況下，阿茲夫定也不能清除病毒，癥狀也不能緩解，其療效或值得商榷！