真菌感染通常基于感染的解剖部位和流行病學進行分類。按解剖學分類可分為淺部黏膜皮膚的真菌感染和深部器官的真菌感染;按流行病學分類可分為地方流行性真菌感染和機會性真菌感染。盡管黏膜皮膚真菌感染的發病率很高,但很少是致命性的。在很多情況下,深部真菌感染很嚴重,而且往往可以導致患者死亡。
本文為出版社授權醫脈通發布,未經授權請勿轉載。
診斷
真菌感染的確診需要感染部位的組織病理學依據而且伴隨相應的炎癥反應。由于曲霉菌在自然界的廣泛存在,易于通過空氣污染活檢材料;在罕見但非常重要的情況下,曲霉菌可以在標本處理過程中發生污染而導致錯誤診斷;因此,明確是否伴隨炎癥反應在診斷曲霉菌感染時尤為重要。真菌的鑒別通常借助于過碘酸雪夫染色(PAS)和六銨銀染色。與其他真菌不同,念珠菌通常可以在革蘭染色的組織涂片中被發現,而HE染色不能鑒別念珠菌。腦脊液印度墨汁染色陽性可以確診隱球菌感染,但現在大多數實驗室都采用CalcofluorWhite熒光染色后應用熒光顯微鏡來確定體液標本中的真菌。
對深部真菌感染的診斷展開廣泛研究催生了許多敏感性和特異性不同的檢測***,其中以粗球孢子菌抗體的檢測(血清和腦脊液)、莢膜組織胞漿菌抗原的檢測(尿、血清和腦脊液)以及隱球菌多聚糖抗原的檢測(血清和腦脊液)等***最為可靠。這些***的特異性和敏感性通常在90%左右,然而由于存在著各實驗室數據的不一致,多數情況下僅建議采用。在歐洲,檢測半乳甘露聚糖已被廣泛用于診斷曲霉菌感染,美國也于近期采用了該***。
念珠菌是血培養最常發現的真菌。盡管現有的任何一種自動血培養系統都能發現念珠菌,但溶解離心沉淀技術提高了念珠菌及其他少見真菌(如莢膜組織胞漿菌)血培養的敏感性,若懷疑播散性真菌感染需采用該技術。
除球孢子菌病、隱球菌病以及組織胞漿菌病外,目前尚無十分有效和被普遍采用的血清學診斷技術用于播散性真菌感染的診斷。
治療
由于真菌屬真核細胞,其包含的大部分細胞器和人類細胞相同(許多甚至功能也相同),藥物難以選擇性殺傷或抑制真菌而不損傷人體細胞。因此,進入臨床的抗真菌藥遠遠少于抗細菌藥。
1.兩性霉素B
兩性霉素B(AmB)在20世紀50年代后期被引入臨床,這是治療深部真菌感染的革命性進展。在此之前,隱球菌腦膜炎和其他播散性真菌感染幾乎都是致命性的。在此后的10年間,兩性霉素B是治療致命性真菌感染唯一有效的藥物,但該藥有嚴重的副作用包括腎臟損害、發熱、寒戰、惡心,而且無口服制劑。為了減輕腎毒性以及輸注的副作用,開發了脂質體劑型的兩性霉素B,并且差不多取代了去氧膽酸鹽劑型的兩性霉素B(盡管老劑型仍存在)。脂質體劑型包括脂質體兩性霉素BL-AmB,3~5mg/(kg·d)]和兩性霉素B脂質體復合體ABLC,5mg/(kg·d)]。第三種制劑為兩性霉素B膠體分散劑ABCD,3~4mg/(kg·d)],該劑型由于輸注時出現的副作用較多而很少應用。
(上面列出的為成人侵襲性真菌感染的標準劑量)。
與去氧膽酸鹽劑型的兩性霉素B比較,脂質體劑型價格昂貴。各種劑型對特定臨床真菌感染(如中樞神經系統感染)的功效、毒性以及益處都仍處于積累經驗的階段,這些藥物在中樞神經系統的滲透性以及腎毒性方面是否存在有臨床意義的顯著性差異仍有爭議。盡管存在上述爭議而且價格昂貴,脂質體劑型兩性霉素B在發達國家更較為常用。而在發展中國家,由于脂質體劑型的兩性霉素B價格過于昂貴,選用去氧膽酸鹽劑型更為常見。
2.唑類
與兩性霉素B相比有較多的優勢:對腎功能影響小甚至無,有口服制劑。早期唑類藥物包括酮康唑和咪康唑,現在都被其他新型唑類藥物替代用于深部真菌感染的治療。該類藥物主要通過抑制真菌細胞壁的麥角固醇的合成而發揮作用。與作為真菌殺滅劑的兩性霉素B不同,唑類藥物屬真菌抑制劑而非殺菌劑。
(1)氟康唑
氟康唑被發現后在各類嚴重真菌感染中發揮了重大作用,其最大優勢在于有靜脈和口服制劑、長半衰期、滿意的體液濃度(包括淚液和腦脊液)以及低毒性(尤其與兩性霉素B比較)。副作用包括肝損害(通常可逆),高劑量時可出現禿頂、肌無力以及口干伴金屬異味。氟康唑對曲霉菌、毛霉菌、尖端賽多孢子菌感染無效。對光滑念珠菌和克柔念珠菌的效果也不如新型唑類藥物。
盡管容易復發,氟康唑仍可用作球孢子菌腦膜炎的治療,氟康唑也可用于隱球菌腦膜炎的鞏固和維持治療。在治療念珠菌血癥方面,氟康唑的療效與兩性霉素B一樣。氟康唑的有效性和相對低毒性以及對血源性念珠菌播散診斷的不足,導致念珠菌血癥管理策略的改變。處理念珠菌血癥比較謹慎的做法是應用一種抗真菌藥物,拔除所有血管導管而不是可疑污染的導管,然后觀察患者。念珠菌血癥氟康唑的用量為400mg/d,直至最后一次血培養陽性后的2周。
氟康唑常用于骨髓移植和高感染風險肝臟移植患者的抗真菌預防用藥,但白血病、低CD4+T細胞的AIDS患者以及SICU患者是否需要預防用藥目前尚有爭議。
(2)伏立康唑
伏立康唑有靜脈和口服制劑,與氟康唑比較,對念珠菌屬的抗菌譜更廣(包括光滑念珠菌和克柔念珠菌),而且對曲霉菌、足放線病菌屬以及鐮刀菌均有效,通常作為治療曲霉菌感染的一線用藥。一些病例報告報道了伏立康唑用于治療球孢子菌病、芽生菌病以及組織胞漿菌病等。然而,由于資料有限,伏立康唑不推薦用于地方流行性真菌病。與氟康唑比較,伏立康唑易于干擾其他疾病用藥;肝毒性、皮疹(包括光敏性)、視覺障礙也比較常見;而且比氟康唑昂貴。此外,伏立康唑用藥者推薦皮膚癌監測。在一些特定的患者建議監測伏立康唑的藥物濃度,這是因為:
①該藥在肝臟中由CYP2C9、CYP3A4以及CYP2C19完全代謝;
②人類CYP2C19基因易變性的存在。應根據患者的肝功能情況進行藥物用量調整。腎功能不全通常不需要調整劑量,但由于該藥靜脈制劑含有環糊精,在嚴重腎衰竭患者仍需調整劑量。
(3)伊曲康唑
伊曲康唑有靜脈和口服(膠囊和混懸液)制劑。和其他唑類藥物比較,不同患者口服伊曲康唑血濃度波動較大。伊曲康唑用于輕中度組織胞漿菌病和芽生菌病,也用于慢性黏膜皮膚念珠菌病。FDA批準用于中性粒細胞減少伴發熱的患者。伊曲康唑還可用于治療球孢子菌病、分支孢菌病、尖端賽多孢子菌感染。伊曲康唑還可以治療慢性黏膜皮膚真菌病包括口咽部念珠菌病(尤其AIDS患者)、花斑癬、頭癬以及甲癬。伊曲康唑的缺點主要包括腦脊液透過性差、靜脈制劑和口服制劑均含有環糊精、膠囊制劑吸收率的不一致以及膠囊制劑用于治療播散性真菌時需監測血藥濃度。有報道認為伊曲康唑可導致嚴重的充血性心力衰竭;伊曲康唑與其他唑類藥物一樣也具有肝毒性。
(4)泊沙康唑
FDA批準泊沙康唑作為感染曲霉菌和念珠菌高風險的嚴重免疫缺陷患者的預防用藥。泊沙康唑還可用于咽部念珠菌病的治療,其對接合菌病、鐮刀菌病、曲菌病、隱球菌病以及其他形式的念珠菌感染的治療作用也已被評估。泊沙康唑用于治療接合菌病、鐮刀菌病、曲菌病都是挽救性治療,一項超過90個曾接受其他藥物治療的難治性接合菌病患者參與的臨床試驗得出了令人鼓舞的結果。目前尚無泊沙康唑治療念珠菌血癥的臨床試驗。也有一些病例報告報道了該藥有治療球孢子菌病和組織胞漿菌病的作用。對照臨床試驗肯定了泊沙康唑對急性白血病患者和接受骨髓移植的患者具有預防性治療作用。另外,泊沙康唑對耐氟康唑的念珠菌仍然有效。
3.棘白菌素類
棘白菌素類包括FDA批準的卡泊芬凈、阿尼芬凈以及米卡芬凈,擴大了抗真菌藥物的成員,這三種藥物均能抑制β-1,3葡聚糖的合成。β-1,3葡聚糖在真菌細胞壁的合成是必須的,但不是人類細胞的組成。目前,尚無棘白菌素的口服制劑。棘白菌素類對念珠菌具有殺菌作用,對曲霉菌有抑菌作用。迄今,他們最大的用途是抗念珠菌感染,有兩大優勢:廣譜(對所有念珠菌屬有效)和相對小的毒副作用。所有棘白菌素類藥物的最低抑菌濃度(MIC)都能高效殺滅近平滑念珠菌,但仍不明確MIC值的高低與其臨床效果的好壞是否直接相關。棘白菌素類藥物是最安全的抗真菌藥物。
4.氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶)
氟胞嘧啶作為新型抗真菌藥得以開發時其臨床應用正日益減少,它在真菌細胞內轉化為對真菌有毒的5-氟尿嘧啶。由于易出現耐藥性,故不單一用藥,且幾乎均與兩性霉素B合用。5-氟尿嘧啶極易透過腦脊液,因此,常聯合兩性霉素B用于隱球菌腦膜炎的治療。5-氟尿嘧啶也被推薦聯合兩性霉素B用于念珠菌腦膜炎的治療,但目前尚缺乏單用兩性霉素B的比較性臨床試驗。5-氟尿嘧啶和兩性霉素B聯用往往出現嚴重的骨髓抑制。
5.灰黃霉素和特比萘芬
灰黃霉素主要用作癬的治療,通常需要相對較長的療程。特比萘芬主要用作甲真菌病和癬的治療,其作用與伊曲康唑相仿而優于灰黃霉素。
6.經典抗真菌藥物
用于治療皮膚真菌感染的藥物很多,屬于唑類的有克霉唑、益康唑、咪康唑、奧昔康唑、硫康唑、酮康唑、噻康唑、布康唑以及特康唑。總的來說,***念珠菌的治療比較成功。鑒于各種***用藥有效率差別不大,大多基于醫師和(或)患者的喜好以及藥房的備藥情況選擇藥物。氟康唑的便利之處在于僅需每天口服150mg,避免反復靜脈注射。制霉菌素是一種多烯烴,用于口咽部鵝口瘡以及***念珠菌病。其他有效的制劑包括環匹酮胺、鹵普羅近、特比萘芬、萘替芬、托萘酯以及十一炭烯酸等。